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ab国际真人娱乐|《细胞》:打破“不可成药”魔咒!科学家成功开发靶向磷酸酶的药物研发平台,舞蹈症等疾病或迎来全新药物|

2020-01-11 14:56:02
虽然有超过200种磷酸酶发挥着各式各样的作用,靶向磷酸酶的药物走向临床的却很少,至今未有一款获批。这主要是由于磷酸酶本身的性质决定的。按照“油门”激酶的抑制剂设计思路,开发磷酸酶的抑制剂,药物应该靶向催化亚基,毕竟是这个部分在起作用。同时,由于只是暂时性地降低蛋白合成,并不会对细胞造成毒性。人体中存在超过200种蛋白磷酸酶,承担着细胞和生物体中调控功能的方方面面,却被认为不能作为药物靶点。

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ab国际真人娱乐,每个细胞里都有一套“油门”(激酶)和“刹车”(磷酸酶)组合。这个组合控制着细胞几乎所有的生命活动。如果这套系统失灵,可能会导致癌症、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森和亨廷顿病等多种疾病。

不过,对于细胞这辆车,人类目前还没有完全驾驭。我们对“油门”的认知远远大于“刹车”。

科学家从1950年代开始研究蛋白激酶[1],到2001年第一款蛋白激酶抑制剂格列卫被美国fda批准以来,已有数十种分子蛋白激酶抑制剂药物上市,在治疗癌症等方面发挥了巨大的作用[2]。

但是,与蛋白激酶发挥同等重要作用,被研究更早的蛋白磷酸酶[3],却没有获批的药物,还被扣上了“不可成药靶点”的帽子 [4]。

然而,皇天不负有心人,剑桥大学anne bertolotti研究团队在这一历史性难题上获得了突破性的进展,研究成果已发表在近期的顶级学术期刊《细胞》上[5]。

本文通讯作者anne博士

他们开发了一个全新的磷酸酶抑制剂药物筛选平台。利用这个平台,他们成功筛选到了一个用于治疗亨廷顿病(舞蹈症)的小分子磷酸酶抑制剂[5]。

更重要的是,这项研究为我们打开了通向磷酸酶抑制剂类药物的大门,为这片黑暗的森林带来了一缕曙光。

那么磷酸酶到底有什么样的作用?它的功能异常又会造成怎样的影响?又为什么迟迟不能开发出相应的药物呢?带着问题,让我们进入细胞内来一场探索之旅吧!

细胞就像一台精密而又复杂的机器,其中蛋白质在其中扮演着核心的角色。蛋白激酶能将蛋白磷酸化,而磷酸酶能将蛋白去磷酸化,它们联手控制着蛋白的可逆磷酸化,就像一对刹车和油门的组合,调控细胞生理功能的稳定。通常情况下,激酶能激活信号转导,而磷酸酶则减弱信号的转导[6]。

蛋白激酶的功能改变经常导致疾病的发生,例如酪氨酸激酶的功能异常会激活很多肿瘤相关的信号通路,从而引发癌症[7]。

磷酸酶同样与糖尿病,阿尔兹海默病、癌症、肌萎缩侧索硬化(als,霍金先生所患的就是这种病)等多种疾病相关,是众多疾病的潜在治疗靶点[6,9,10]。虽然有超过200种磷酸酶发挥着各式各样的作用,靶向磷酸酶的药物走向临床的却很少,至今未有一款获批。这主要是由于磷酸酶本身的性质决定的。一般磷酸酶由多个结构蛋白组成,我们称之为亚基,包括催化亚基和调控亚基。

按照“油门”激酶的抑制剂设计思路,开发磷酸酶的抑制剂,药物应该靶向催化亚基,毕竟是这个部分在起作用。

但是靶向催化亚基在磷酸酶中却一直行不通。科学家后来才发现,原来大多数磷酸酶的催化亚基都是一样的,一旦磷酸酶的催化亚基被抑制,那可能就有上百个磷酸酶同时被抑制,所谓牵一发而动全身,对细胞来说是致命的[9]。

于是,科学家们又把目标瞄准了调控亚基,但是单独的调控亚基结构上是无序的,只有和其他亚基结合在一起才能展现有序结构[10],要进行体外药物筛选,需要用全酶。由此,又碰到了另外一个问题,那就是这结构复杂的全酶在体外很难构建[11]。

但是,这难不倒科学家们。

2015年,剑桥大学的anne bertolotti团队想到了一个好主意。他们想啊,如果把调控亚基中最关键的一部分拿下来,与催化亚基结合,会不会有效呢?于是,他们从调控亚基上取下一个部分,与催化亚基组合在一起。意外的发现,这个简化的模型竟然起作用了。最终,他们找到了一个能够选择性抑制特定磷酸酶的小分子sephin1,且sephin1在小鼠模型中,对神经退行性疾病中展现了良好的治疗效果[12]。这一重要研究成果发表在顶级期刊《科学》上。

既然初步证明了这个思路是可行的,那么是不是可以在其他磷酸酶上复制这个成功呢。

于是,他们将这个重组全酶固定在一个表面等离子体共振(spr)的芯片上,并集成了多种检测功能,构建一个全新的高通量药筛系统,如图所示。他们用sephin1验证了这个系统的有效性,并首次揭示了该药物的分子机制。这个磷酸酶抑制剂筛查平台去年发表在2017的nature structural & molecular biology上[13]。

spr平台示意图

这个筛选系统的有效性,最近被anne bertolotti团队证实了。

他们用spr系统找到了针对另外一种磷酸酶的小分子抑制剂。该小分子能特异性地靶向一个磷酸酶,使得细胞的蛋白合成反应暂时减慢,可以使细胞有更多的“精力”消除细胞内垃圾蛋白的积累,从而应对各种不良胁迫,对于治疗由蛋白错误折叠引起的疾病(如阿尔兹海默病、亨廷顿病等)有重要意义。同时,由于只是暂时性地降低蛋白合成,并不会对细胞造成毒性。

新药能明显清除脑内包含物

该小分子展示了优良的药物特性。在小鼠模型中,它能穿过血脑屏障,并在脑类维持一定的浓度,半衰期为4-6小时,且没有检测到生理毒性。更重要的是,通过给亨廷顿病小鼠模型喂药,发现小鼠体重提升,并降低亨廷顿病相关聚合物以及核内含物的聚集,展现了治疗亨廷顿病的潜力[5]。

如此看来,这个平台真的是成了。它的诞生摘掉了磷酸酶戴了几十年的“不可成药靶点”的帽子。

人体中存在超过200种蛋白磷酸酶,承担着细胞和生物体中调控功能的方方面面,却被认为不能作为药物靶点。在科学家们的不懈努力下,逐步攻克了这个难题。

本研究的平台具有良好的药物评价能力,且展现了对磷酸酶药筛的通用能力,相信这项技术能为我们找到更多暗藏的疾病靶标,为诸多绝症的治疗带来希望。

编辑神叨叨

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参考文献

[1] burnett, g. & kennedy, e. p. j. biol. chem. 211, 969–980 (1954)

[2] rask-andersen, m., zhang, j., fabbro, d. & schiöth, h.b. advances in kinase targeting: current clinical use and clinical trials. trends pharmacol. sci. 35, 604–620 (2014).

[3] cohen, p., alemany, s., hemmings, b.a., resink, t.j.,stralfors, p. and tung, h.y.l. (1988) methods enzymol. 159,390-408

[4] tsaytler, p. & bertolotti, a. exploiting the selectivity of protein phosphatase 1 for pharmacological intervention. febs j. 280, 766–770 (2013)

[5]https://www.cell.com/cell/fulltext/s00928674(18)30798-0

[6] nguyen, l. k., matallanas, d., croucher, d. r., von kriegsheim, a., & kholodenko, b. n. (2013). signalling by protein phosphatases and drug development: a systems‐centred view. febs journal, 280(2), 751-765.

[7] hanahan, d. and weinberg, r.a. (2011) hallmarks of cancer: the next generation. cell 144, 646–674

[8] rask-andersen, m., zhang, j., fabbro, d. & schiöth, h.b. advances in kinase targeting: current clinical use and clinical trials. trends pharmacol. sci. 35, 604–620 (2014).

[9] de munter, s.köhn, m.bollen, m. challenges and opportunities in the development of protein phosphatase-directed therapeutics.acs chem. biol. 2013; 8: 36-45

[10] boens, s., szekér, k., van eynde, a. & bollen, m. interactor-guided dephosphorylation by protein phosphatase-1. methods mol. biol. 1053, 271–281 (2013).

[11] crespillo-casado, a., chambers, j.e., fischer, p.m., marciniak, s.j. & ron, d. ppp1r15a-mediated dephosphorylation of eif2α is unaffected by sephin1 or guanabenz. elife 6, e26109 (2017)

[12] das, i. et al. preventing proteostasis diseases by selective inhibition of a phosphatase regulatory subunit. science 348, 239–242 (2015).

[13] carrara, m., sigurdardottir, a., and bertolotti, a. (2017). decoding the selectivity of eif2a holophosphatases and ppp1r15a inhibitors. nat. struct. mol. biol. 24, 708–716

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本文作者 | 低温艺术家 & biotalker

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